Исследования метаболизма костной ткани

Паратгормон — регулятор метаболизма кальция и фосфора, процудируемый паращитовидными железами. Полипептидный гормон, один из основных регуляторов кальциевого обмена в организме.

Синтезируется паращитовидными железами и обеспечивает поддержание стабильной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости. Снижает выделение кальция и увеличивает выделение фосфора из организма с мочой, действуя на канальцы почек. Способствует поступлению кальция и фосфата из костей в кровь, угнетая активность остеобластов; активируя остеоциты и остеокласты, способствует увеличению пула остеокластов. Опосредованно усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Увеличение уровня паратгормона
Повышение ПТГ способствует активации остеокластов, резорбции костной ткани и высвобождению кальция из костей, усиливает всасывание кальция из кишечника, задерживает выделение кальция почками и ингибирует обратную реабсорбцию фосфора. Антагонистом ПТГ является гормон кальцитонин, секретируемый С-клетками щитовидной железы. В норме при достижении нормальной концентрации кальция в крови продукция ПТГ снижается. Нормальное изменение уровня характеризуется циркадным ритмом с максимальными значениями в 14–16 часов и снижением до базального уровня в 8 часов утра.

При патологии и избыточном синтезе ПТГ (гиперпаратиреозе) развивается гиперкальциемия, гиперфосфатурия, генерализованный остеопороз, кальцификация сосудов, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта. Недостаточная секреция ПТГ (гипопаратиреоз) сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, может привести к судорогам, тетании.

Показания:

• гиперкальциемия;
• гипокальциемия;
• остеопороз, кистозные изменения костей, псевдопереломы длинных костей, остеосклероз тел позвонков;
• мочекаменная болезнь (рентгено-позитивные камни);
• подозрение на МЭН 1,2 (множественная эндокринная неоплазия типа 1, 2);
• диагностика нейрофиброматоза.

Интерпретация результатов
Единицы измерения: пмоль/л.

Референсные значения:

Взрослые (от 18 лет) 1,3 – 6,8 пмоль/л.

Повышение уровня паратгормона:

• первичный гиперпаратиреоз (гиперплазия паращитовидных желез, рак паращитовидных желез, множественная эндокринная неоплазия 1 и 2 типа);
• вторичный гиперпаратиреоз (хроническая почечная недостаточность, гиповитаминоз D, рахит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);
• третичный гиперпаратиреоз (автономия);
• синдром Золлингера–Эллисона — псевдогипопаратиреоз (периферическая резистентность).

Понижение уровня паратгормона:

• первичный гипопаратиреоз;
• вторичный гипопаратиреоз (осложнение хирургического лечения заболеваний щитовидной железы, гипомагниемия, гипервитаминоз D, саркоидоз);
• активный остеолиз.

Кальцитонин – это гормон щитовидной железы, синтезирующийся в парафолликулярных клетках, один из основных регуляторов кальций-фосфорного обмена.

Кальцитонин – гормон щитовидной железы, образующийся в парафолликулярных клетках (С-клетках), один из важнейших регуляторов кальций-фосфорного обмена.

Образование кальцитонина напрямую зависит от уровня кальция в крови: при его повышении концентрация кальцитонина увеличивается, а при падении – снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полураспада, по разным данным, составляет от 2 до 15 минут. На остеоцитах (клетках костей) есть специальные рецепторы, действуя на которые, кальцитонин усиливает поступление кальция из крови в кости, что тормозит резорбцию (разрушение, снижение минеральной плотности) кости. Таким образом, действие кальцитонина направлено на снижение уровня кальция крови, торможение деминерализации костей.

Кальцитонин является прямым антагонистом паратгормона (ПТГ) – гормона околощитовидных желез. Действие ПТГ прямо противоположно влиянию тиреокальцитонина, хотя тоже регулируется концентрацией кальция в крови. Он выводит кальций из костей, чтобы поддерживалась его нужная концентрация в крови. Кальцитонин и ПТГ у здорового человека, взаимодействуя друг с другом, находятся в сбалансированных количествах для нормального регулирования кальций-фосфорного обмена, отвечающего главным образом за плотность костей. В регулировании связи ПТГ-кальцитонин немаловажную роль играет витамин D₃. Таким образом, измерение уровня кальцитонина в первую очередь целесообразно при нарушении кальций-фосфорного обмена, вызванного первичным остеопорозом. Следует помнить, что уровень кальцитонина необходимо оценивать в совокупности с другими маркерами костного ремоделирования.

При вторичном остеопорозе (к которому привел гиперкортицизм, гипогонадизм, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз) уровень кальцитонина не снижается.

Тест на кальцитонин чрезвычайно важен для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, в том числе для выявления синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН-IIа, болезни Сиппла), который может проявляться как медуллярный рак, опухоль мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) или гиперплазия паращитовидных желез и гиперпаратиреоз.

Повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови при проведении теста с пентагастрином – основной диагностический критерий наличия медуллярной карциномы щитовидной железы, по результатам исследования судят о стадии заболевания и размерах опухоли. После введения пентагастрина уровень кальцитонина повышается почти у всех больных медуллярным раком щитовидной железы. Если он и так был повышен, то при тесте с пентагастрином возрастет в 10-20 раз. Когда уровень кальцитонина находится у нижних границ нормы или вообще не определяется, а после стимуляции пентагастрином значительно повышается, но не выходит за пределы нормы, подозревают раннюю стадию медуллярного рака либо гиперплазию С-клеток щитовидной железы. У некоторых больных в качестве стимуляции следует использовать внутривенное введение препаратов кальция, так как опухоли могут не реагировать на пентагастрин.

Анализ на кальцитонин назначается после оперативного лечения медуллярной карциномы щитовидной железы для оценки результатов операции. В том числе, рекомендуется сдавать его в позднем послеоперационном периоде, чтобы следить, не дала ли медуллярная карцинома метастазы и нет ли рецидива опухоли.

Так как на секрецию кальцитонина могут влиять ферменты желудочно-кишечного тракта (пепсин), глюкагон, вырабатываемый поджелудочной железой, заболевания данных органов (панкреатит, острый холецистит, цирроз печени) могут опосредованно повлиять на синтез кальцитонина.

Показания:

• При подозрении на медуллярную карциному (при узловых образованиях щитовидной железы, увеличении ее размеров, увеличении регионарных лимфоузлов).
• При диагностированных феохромоцитоме, гиперпаратиреозе для исключения синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН IIа).
• Перед операцией по удалению медуллярной карциномы и после нее.
• Если у кого-то из родственников пациента был медуллярный рак.
• При симптомах остеопороза (болях в костях, их деформации и множественных переломах) для комплексной оценки нарушений кальциевого обмена.
• При нарушениях кальций-фосфорного обмена (при гипер-, гипопаратиреозе).

Референсные значения

Причины повышения уровня кальцитонина в сыворотке:

• медуллярный рак щитовидной железы,
• гиперплазия С-клеток,
• некоторые случаи рака легких, молочной или поджелудочной желез, простаты,
• синдром Золлингера – Эллисона,
• пернициозная анемия,
• почечная недостаточность,
• гиперпаратиреоз,
• алкогольный цирроз,
• панкреатит,
• некоторые виды доброкачественных опухолей,
• применение эстрогенов,
• применение препаратов тестостерона,
• тиреоидиты,
• болезнь Педжета,
• беременность (третий триместр),
• внутривенное введение препаратов кальция.

Причины понижения уровня кальцитонина в сыворотке:

• первичный остеопороз,
• гипопаратиреоз (в том числе псевдогипопаратиреоз),
• недостаток синтеза кальцитриола в почках,
• тиреоидэктомия.

N-остеокальцин – это большой фрагмент витамин К – зависимого неколлагенового белка костного матрикса, остеокальцина, синтезируемого остеобластами. Он является маркером метаболизма костной ткани.

Остеокальцин – это основной витамин К – зависимый неколлагеновый белок костного матрикса, связывающий кальций и гидроксиапатиты. Он синтезируется остеобластами и одонтобластами костной ткани. Основная часть синтезированного белка входит в состав внеклеточного матрикса костной ткани, который затем минерализуется с образованием новой кости, а оставшаяся часть попадает в кровоток. При резорбции костной ткани под воздействием остеокластов остеокальцин высвобождается из костного матрикса и попадает в кровь в виде неиммунных фрагментов. Они выводятся почками в виде метаболитов гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla), поэтому уровень остеокальцина в крови зависит от функционального состояния почек.

Паратиреоидный гормон в высокой концентрации подавляет активность продуцирующих остеокальцин остеобластов, что приводит к снижению его содержания в костях и крови. Витамин D₃ стимулирует синтез остеокальцина в остеобластах, повышая его концентрацию в крови. На синтез остеокальцина также влияют кальцитонин и кальцитриол.

Таким образом, уровень остеокальцина в крови является показателем метаболизма костной ткани и используется для диагностики метаболических нарушений в ней.

Показания:

• Женщинам в пре- и постменопаузу, а также при заместительной гормональной терапии.
• При некоторых эндокринных заболеваниях – дефиците гормона роста, гипо- или гипертиреозе.
• При хронических заболеваниях почек.
• При лечении глюкокортикоидами (выявление супрессии костного метаболизма).

Референсные значения

Причины повышения уровня N-остеокальцина:

• постменопаузальный остеопороз;
• первичный гиперпаратиреоз;
• первичный и вторичный гипертиреоз, в том числе болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб);
• акромегалия;
• болезнь Педжета (деформирующий остеоз);
• хроническая почечная недостаточность;
• почечная остеодистрофия;
• опухоли костей;
• метастазы в кости;
• быстрый рост костей у детей в возрасте 10-16 лет;
• период постменопаузы у женщин и сниженная продукция эстрогенов;
• перелом костей не более 1 года назад;
• низкая физическая активность;
• остеомаляция;
• прием препаратов витамина D, кальцитриола, антиконвульсантов.

Причины снижения уровня N-остеокальцина:

• гипопаратиреоз;
• рахит у детей (наиболее выражено снижение при рахите 2-й степени);
• гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко – Кушинга);
• дефицит гормона роста;
• первичный билиарный цирроз;
• миеломная болезнь;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях;
• антирезорбтивная терапия;
• прием глюкокортикоидов, гепарина, варфарина, тамоксифена, заместительная гормональная терапия в постменопаузе;
• беременность.

Фрагмент предшественника коллагена I типа. Основной показатель активности формирования костной ткани.

Костная ткань постоянно ремоделируется – происходит резорбция (разрушение), обусловленная остеокластами, и формирование нового матрикса за счет остеобластов. Данные процессы тесно связаны с обменом кальция и уровнем гормонов. Метаболизм костной ткани зависит от паратгормона, гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и половых желез. Патологические изменения костной ткани наиболее распространены у женщин в постменопаузе, что связано с недостатком эстрогенов в организме. Из-за уменьшения массы костной ткани может развиться остеопороз, увеличиться риск переломов. Метаболические изменения костной ткани развиваются при деформирующем остеите (болезни Педжета), метастатических поражениях костей при злокачественных новообразованиях.

Биохимические показатели ремоделирования костной ткани позволяют оценить и спрогнозировать течение патологических процессов в опорно-двигательном аппарате человека.

При заболеваниях костей, сопровождающихся отклонениями метаболизма костной ткани и нарушенным соотношением разрушения и формирования костного матрикса, увеличивается продукция коллагена 1-го типа и, соответственно, P1NP.

Одновременные анализы на маркеры костной резорбции (B-CrossLaps и Pyrilinks-D) и формирования костной ткани (остеокальцин, щелочную фосфатазу и P1NP), использование денситометрии позволяют оценить состояние костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом, пациентов с болезнью Педжета или метастатическими поражениями костей.

Показания:

• При планировании терапии остеопороза и через 3-6 месяцев после начала лечения.
• При обследовании пациентов с остеопорозом, метастатическим поражением костной ткани, болезнью Педжета.

Референсные значения

Причины повышения уровня P1NP:

• остеопороз,
• гиперпаратиреоидизм (гиперфункция паращитовидных желез),
• остеомаляция,
• несовершенный остеогенез,
• болезнь Педжета (деформирующий остеит),
• почечная остеодистрофия,
• метастатическое поражение костной ткани (чаще при раке молочной железы, простаты).

Уровень P1NP должен оцениваться с учетом показателей резорбции и ремоделирования костной ткани в динамике. Повышение P1NP на фоне антирезорбтивной терапии указывает на эффективность лечебных мероприятий.

b-Cross laps — маркёр обмена костной ткани. Исследование позволяет обнаружить продукт деградации коллагена I типа. Он является основным материалом органического костного матрикса.
У здорового человека малые фрагменты коллагена, образующиеся при его деградации, поступают в кровь и выводятся почками с мочой. Их концентрация носит циркадный ритм: максимальные значения наблюдаются в полночь.
Физиологическая или патологическая резорбция ускоряет скорость разрушения коллагена. Исследование b-Cross laps в крови показывают повышение уровня вещества. Содержащаяся в С-терминальных телопептидах альфа-аспарагиновая кислота принимает бета-форму — b-Cross Laps. Телопептиды — специфические вещества разрушения коллагена I типа (указывают только на изменения костной ткани). Уровень их растет в случае повышения резорбции.

Разрушение костной ткани и b-Cross laps

Разрушение костей ускоряется при разных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, особенно остеопороза, а также при:

• менопаузе у женщин;
• малой массе тела;
• патологиях почек;
• неправильном образе жизни;
• приеме гормональных средств и т.д.

При физиологически или патологически увеличенной костной резорбции (например, в пожилом возрасте или в результате остеопороза) скорость деградации коллагена 1 типа возрастает, соответственно, увеличивается содержание его фрагментов в сыворотке.

Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа-аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму (b-СTx, b-CrossLaps).

Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена 1 типа, уровень которых возрастает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное преимущество, так как они не подвергаются дальнейшему катаболизму.

Определение этого телопептида используют при диагностике и контроле за эффективностью терапии остеопороза, ревматоидного артрита, болезни Педжета, обменных остеопатиях, множественной миеломе и гиперпаратиреоидизме.

На фоне терапии, направленной на ингибирование костной резорбции, уровень b-CrossLaps в сыворотке крови постепенно возвращается к норме (не ранее, чем через несколько недель). Следует учитывать, что различные клинические ситуации, затрагивающие уровень костной резорбции (состояние гиперпаратиреоидизма, гипертиреоидизма), могут влиять на результаты исследования.

У пациентов со сниженной функцией почек содержание b-CrossLaps в сыворотке крови возрастает вследствие снижения экскреции.

Показания:

• При планировании терапии остеопороза и через 3-6 месяцев после начала лечения.
• При обследовании пациентов с остеопорозом, метастатическим поражением костной ткани, болезнью Педжета.

Референсные значения

Результаты должны оцениваться с учетом показателей резорбции и ремоделирования костной ткани в динамике. Снижение концентрации бета-Crosslaps на 25  % и более от исходного уровня через 3-6 месяцев после начала лечения свидетельствует об эффективности антирезорбтивной терапии.

Отсутствие изменения уровня бета-Crosslaps может указывать на неэффективность терапии.

Причины повышения уровня бета-Crosslaps:

• остеопороз;
• остеопения;
• болезнь Педжета (деформирующий остеит);
• гиперпаратиреоз (гиперфункция паращитовидных желез);
• гипертиреоз;
• множественная миелома;
• метастазы в кости;
• хроническая почечная недостаточность.