Хлорохин/гидроксихлорохин в лечении пациентов с COVID-19

24 апреля 2020

Поиском препаратов для эффективного лечения пациентов с COVID-19 сегодня заняты врачи всего мира. 21 апреля в ходе «Научного вторника», уже традиционно прошедшего в онлайн-режиме, научным сотрудникам ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России были представлены клинические данные по использованию в лекарственной терапии двух активно обсуждаемых препаратов: хлорохина и гидроксихлорохина. С докладом выступил старший научный сотрудник отдела клинической кардиологии НМИЦ терапии и профилактической медицины, к.м.н. Ю.В. Мареев.

По данным исследований in vitro (в пробирке) хлорохин и гидроксихлорохин подавлял действие вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19. О возможности использования препарата в лечении COVID-19 активно заговорили после публикации работы P. Gautret и соавт.  [1], показавшей что на 6-й день лечения среди пациентов, которым давали гидроксихлорохин, в сравнение с теми, кому его не давали, было меньше вирусположительных (по данным ПЦР тестов). А среди пациентов, которым давали комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, не было ни одно вирусположительного пациента на 6-й день лечения. В то же время у этого исследования есть ряд недостатков. В первую очередь нужно отметить его маленький размер (42 пациента). Также в работе не было рандомизации, а значит результаты могли быть связаны в различиях характеристик пациентов, а не реальным эффектом препаратов. Кроме этого, стоит отметить, что из группы гидроксихлорохина было исключено 6 пациентов, а также тот факт, что не анализировались клинические исходы.

Кроме того, было сделано еще два рандомизированных исследования в Китае. В первой работе с участием 30 человек [2] не было отмечено разницы в количестве пациентов, у которых вирус отсутствовал на 7-ой день лечения по данным ПЦР-тестов. Группы также не отличались по времени нормализации температуры тела. Во втором исследовании с участием 62 человек [3] в группе гидроксихлорина отмечалась более быстрая нормализация температуры тела и кашля, а также более выраженная положительная динамика по данным КТ легких.

Очевидно, что первые клинические исследования по применению гидроксихлорохина, проведенные во Франции и Китае, не дают окончательного ответа о месте препарата в лечении COVID-19. Поэтому сейчас запущен ряд рандомизированных контролируемых исследований, в которых будет изучаться роль гидроксихлорохина и хлорохина как в лечении пациентов с COVID-19, так и в профилактике возникновения инфекции у медицинского персонала, который вовлечен в лечение таких пациентов. При этом важным вопросом является как определение целесообразности использования препаратов в целом, так и поиск оптимальных доз. Подтверждением важности последнего являются результаты исследования ChloroCOVID-19 [4], которое исходно планировалось для сравнения эффективности большой и малой доз хлорохина, но после того, как было зафиксирована тенденция к увеличению риска смерти на фоне большой дозы препарата, эта часть исследования была завершена досрочно.

Как отметил, выступая в дискуссии, руководитель отдела профилактической фармакотерапии, д.м.н., профессор С.Ю. Марцевич, «в данном случае мы видели рандомизированные исследования, качество которых было очень низким, они не отвечали самым элементарным требованиям, предъявляемым к таким исследованиям. Поэтому доказательная ценность этих рандомизированных исследований невелика. Тем не менее, по его словам, существует мнение, что в исключительных случаях действенность препарата может быть подтверждена без проведения РКИ. Однако для этого должны быть выдержаны два условия – очевидность воздействия препарата и наличие грамотных исследований меньшей степени доказательности, а именно, наблюдательных исследований. Сейчас, по словам Сергея Юрьевича, готовятся к публикации результаты крупного французского наблюдательного исследования [5], основанного на регистре пациентов четырех клиник. В этом исследовании было показано полное отсутствие эффекта гидроксихлорохина.

Что касается профилактики COVID-19 с использованием данного препарата, то его использование нежелательно, учитывая отсутствие убедительных данных и потенциальные побочные эффекты. По словам профессора С.Ю. Марцевича, особенно это касается пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Update: уже после заседания на сайте medrxiv.org было опубликовано еще одно наблюдательное исследование с гидроксихлорохином. В этой работе был оценен риск смерти и необходимости проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у 368 пациентов COVID 19 наблюдаемых в клиниках для ветеранов в США[6]. В работе было проведено сравнение пациентов получавших гидроксихлорохин, комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина и пациентов, не получавших гидроксихлорохин. Следует отметить, что это не рандомизированное исследование, а ретроспективный анализ данных. Пациенты, получавшие гидроксихлорохин или комбинацию гидроксихлорохина с азитромицином, имели более тяжелое течение заболевание в связи с чем авторы сделали статистический анализ для учета этих различий. По данным работы, риск смерти пациентов был выше у пациентов получавших гидроксихлорохин в сравнение с пациентами, не получавшими его, но при этом риск смерти пациентов, получавших комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина, не отличался от тех, кто не получал гидроксихлорохина.  Риск ИВЛ не отличался между группами. К результатам работы следует относится с осторожностью (что в том числе указали авторы статьи), так любой статистический анализ имеет свои ограничения, а также статистический анализ не может учесть различий по характеристикам, которые не вносились в базу данных. Тем самым только результаты крупных РКИ ответят на вопрос об эффективности и безопасности применения гидроксихлорохина у пациентов с COVID 19.

Ссылки:

[1]      P. Gautret et al., “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial,” Int. J. Antimicrob. Agents, p. 105949, Mar. 2020.

[2]      J. CHEN et al., “A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19),” J Zhejiang Univ (Med Sci), vol. 49, no. February, pp. 1–10, Mar. 2020.

[3]      Z. Chen et al., “Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial,” medRxiv, p. 2020.03.22.20040758, Apr. 2020.

[4]      M. G. S. Borba et al., “Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study),” medRxiv, p. 2020.04.07.20056424, Apr. 2020.

[5]      M. Mahevas et al., “No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection with oxygen requirement: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial,” medRxiv, p. 2020.04.10.20060699, Apr. 2020.

[6]      J. Magagnoli et al., “Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,” medRxiv, p. 2020.04.16.20065920, Apr. 2020.